里西亚地区出发，一路征战南下叙利亚地区，腓尼基地区，直到埃及。
亚历山大首先率领部队攻克了西里西亚地区，消灭了驻守在那里为数不多的波斯部队；随后向叙利亚北部挺进，途中波斯皇帝大流士御驾亲征，从东方大陆腹地征调几十万大军出现在亚历山大的背后，切断马其顿军的供应线，亚历山大则回军面对大流士的优势兵力，进行了伊苏斯战役。
此战亚历山大的军队几乎全歼了波斯帝国大军，波斯帝国的大流士皇帝被迫落荒而逃；为了巩固侧翼，亚历山大没有选择穷追下去，而是回军继续向南征服东地中海沿岸港口，经过七个月的艰难围攻，终于攻克了腓尼基地区的西顿城。
在围攻西顿期间，亚历山大曾经收到波斯皇帝的一封书笺，提出为了达成和平协议，他愿把半个波斯帝国割让给亚历山大；亚历山大的将军帕曼纽认为这个建议很好，他说：“如果我是亚历山大，我就采纳这个建议”，亚历山大则是回答：“如果我是帕曼纽，我也许会采纳这个建议。”(。) z
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